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In città sono presenti vari musei:

Museo archeologico - A partire dal 2006, ha sostituito il Museo civico, che si trovava nei pressi della stazione centrale. Ora è sito accanto all'abbazia di Santo Spirito, nell'omonima contrada, ospitato in un moderno stabile. Nel museo sono raccolti una gran numero di reperti archeologici relativi ai primi insediamenti nell'area della Valle del Salso e del territorio limitrofo. I siti da cui proviene la maggioranza delle testimonianze sono le necropoli di Mazzarino e i siti indigeni di Gibil Gabib e Sabucina, situati a pochi chilometri dal centro abitato di Caltanissetta. Essi erano posti su alture a controllo del fiume Salso, una delle principali vie di penetrazione commerciale e militare dell'antichità. Le collezioni, tra le più importanti della Sicilia, comprendono corredi, vasi attici decorati a figure rosse, utensili e manufatti di bronzo e di ceramica. Al suo interno è custodito il celebre Sacello di Sabucina. A partire dal 2006 è sito accanto all'abbazia di Santo Spirito, nell'omonima contrada

Museo mineralogico - Ospitato all'interno dell'ITI S. Mottura, il museo, mediante l'esposizione di minerali (in particolare campioni di zolfo, rocce, fossili ed attrezzature specifiche) testimonia l'attività svolta in passato di sfruttamento delle varie miniere per l'estrazione dello zolfo presenti sul territorio nisseno. Sono inoltre esposti anche cartine geologiche e piani topografici delle zolfare. Presente anche una collezione di macrofossili, catalogati in ordine stratigrafico, dal periodo Siluriano al Quaternario.

Museo diocesano - Sito in Viale Regina Margherita, presso il Vescovado, ospita diverse collezioni, provenienti da molte chiese del territorio che offrono un'ottima testimonianza del fermento culturale degli artisti locali fra Seicento e Settecento. All'interno sono custoditi numerosi dipinti, vasi d'argento, paramenti sacri, arredi e preziosi codici miniati.

Museo della Settimana Santa - Presenta i meravigliosi gruppi scultorei in gesso e cartapesta che sfilano per le antiche vie del centro storico durante le manifestazioni della Settimana Santa.
Galleria "Michele Tripisciano" - Il museo, visitabile soltanto sotto previa richiesta, ospita all'interno alcune opere dello scultore nisseno Michele Tripisciano (1860-1913).

Museo Nazionale del vino "Luigi Veronelli" - Dal 1990, anno dell'apertura, il museo si è dedicato alla promozione di tutto il comparto vinicolo italiano di cui conserva una raccolta di oltre tremila bottiglie, donate dai più importanti produttori italiani. Promuove iniziative ed eventi di turismo enologico, per valorizzare anche il territorio d'appartenenza. Il museo, visitato in passato da importanti personalità provenienti da tutto il mondo, custodisce bottiglie contemporanee, storiche, d'asta e provenienti da collezioni private. Sono inoltre presenti vari accessori per il vino, sale di degustazione e un'area books, con archivio storico e fototeca dedicati al mondo dell'enogastronomia.